Paxlovid bringt kaum noch was, und das ist eine gute Nachricht

• Sowohl in der britischen PANORAMIC-Studie als auch in der kanadischen CanTreatCOVID-Studie senkte Paxlovid das Risiko eines schweren Verlaufes nicht.
• Das ist anders als in den früheren Studien zur Hochphase der Pandemie.
• Das Ergebnis zeigt indirekt auch, wie sehr sich die Gefährlichkeit von COVID-19 als Akuterkrankung in den vergangenen Jahren gewandelt hat.
• Paxlovid verringerte allerdings die Zeit bis zur Symptomfreiheit und den maximalen Virusload deutlich.
• Bei Höchstrisikopersonen dürfte die Anwendung weiterhin sinnvoll sein.

Paxlovid ist ein Medikament, das in der Hochphase der Pandemie einen echten Unterschied gemacht hat. Als es 2021 auf den Markt kam, hatten wir endlich ein Medikament, das bei rechtzeitiger Einnahme möglichst früh nach dem Auftreten der ersten Symptome das Risiko eines schweren Verlaufes deutlich verringerte. Besonders vorteilhaft: Im Gegensatz zum bis dahin einzigen Virustatikum Remdesivir und den rekombinant hergestellten, gegen das Spike-Protein gerichteten Antikörpern muss es nicht infundiert werden. Paxlovid besteht aus Tabletten, die man mit Rezept in der Apotheke bekommt.

Nachteile waren und sind recht viele Nebenwirkungen, auch wenn diese meist nicht gefährlich, aber doch unangenehm sein können - hauptsächlich Übelkeit und Durchfälle sowie ein grausiger metallischer Geschmack im Mund. Zudem hat Paxlovid sehr viele Interaktionen mit anderen Medikamenten, sodass viele Personen das Medikament nicht bekommen können oder - noch häufiger - es aus Angst vor den Interaktionen einfach nicht verschrieben wird.

Dabei zeigten die frühen Studien, wie hoch die Wirksamkeit von Paxlovid war. In der 2021 durchgeführten EPIC-HR-Studie, die letztlich der Medikamentenzulassung zugrunde lag, senkte Paxlovid bei ungeimpften Risikopersonen die Wahrscheinlichkeit eines schweren Verlaufes um satte 90% ("Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19"). Spätere Studien bei geimpften Personen und in Zeiten von Omikron brachten zwar keine dermaßen hohe, aber immer noch eine signifikante Wirksamkeit (z.B. "Effectiveness of nirmatrelvir–ritonavir in preventing hospital admissions and deaths in people with COVID-19: a cohort study in a large US health-care system"). Die meisten Studien waren allerdings retrospektiv und/oder sogenannte Kohortenstudien und erfüllten damit nicht den allerhöchsten Standard.

Nun erschien eine prospektive Studie, die scheinbar die ursprünglichen Ergebnisse über den Haufen wirft und so gut wie keinen Effekt gegen Hospitalisierungen und Todesfälle durch COVID-19 erbrachte.

Paxlovid in Zeiten von Omikron - die Studie

Die Studie erschien Ende April im New England Journal of Medicine, dem prestigeträchtigsten aller medizinischen Journals ("Oral Nirmatrelvir–Ritonavir for Covid-19 in Higher-Risk Outpatients"). Wobei, eigentlich handelt es sich um gleich zwei, sehr ähnlich gelagerte Studien, die in der Publikation zusammengefasst worden sind: die britische PANORAMIC-Studie und die kanadische CanTreatCOVID-Studie. Sie fanden von April 2022 bis März 2024 bzw. von Jänner 2023 bis September 2024 statt - also zu einer Zeit, als wir es mit den verschiedenen Omikron-Varianten zu tun hatten und die meisten von uns durch Impfungen und/oder vorangegangene SARS-CoV-2-Infektionen bereits eine gewisse Immunität hatten.

In beiden Studien waren die Probanden den Verschreibungsrichtlinien für Paxlovid folgend Menschen mit nachgewiesenem COVID-19 mit dem Symptombeginn vor maximal 5 Tagen und einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf (Alter über 50 oder Jüngere mit relevanten Vorerkrankungen), die keine Kontraindikation für Paxlovid hatten. Das war in erster Linie die Einnahme von Medikamenten, die mit Paxlovid interagieren - und davon gibt es eine ganze Menge. Die Hälfte erhielt Paxlovid zusätzlich zu symptomatischer Therapie, die andere Hälfte nur die symptomatische Therapie. Ein Placebo wurde nicht gegeben. Die Probanden wussten also, ob sie Paxlovid bekamen oder nicht.

An der britischen PANORAMIC-Studie nahmen schließlich knapp 3.500 Personen teil, in der kleineren kanadischen CanTreatCOVID-Studie rund 700, die jeweils zur Hälfte Paxlovid erhielten. Auffallend war in beiden Studien das relativ junge Alter der Probanden, die im Durchschnitt 55 Jahre alt waren, zwei Drittel waren Frauen. In der britischen Studie hatten fast 70% eine nennenswerte Vorerkrankung (wie Bluthochdruck, Diabetes etc.), in der kanadischen war es nicht ganz die Hälfte. Vor allem waren aber fast alle, nämlich über 98%, mindestens zweimal geimpft.

Zusammengefasst handelt es sich also großteils um geimpfte Personen mit einem mäßig erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf. Hochrisikopersonen (hohes Alter, Immunsuppression etc.) sind kaum dabei.

Der primäre Endpunkt der Studie - also das, worauf sie in erster Linie ausgelegt und geplant war - ist die Frage, ob Paxlovid das Risiko eines schweren Verlaufs, definiert als stationäre Aufnahme oder Tod, verringert. In der EPIC-HR-Studie, die der Zulassung des Medikaments zugrunde lag, verringerte Paxlovid das Risiko eines schweren Verlaufs um fast 90%. In den beiden nun durchgeführten Studien schaute das ganz anders aus. Nur ein verschwindender Teil der Probanden (< 1%) erlitt einen schweren Verlauf - auch wenn sie kein Paxlovid erhalten hatten. Im PANORAMIC-Trial gab es gar keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen, im CanTreatCOVID-Trial war der Unterschied sowohl klinisch als auch statistisch irrelevant.

Bei den sekundären Endpunkten schaute es etwas anders aus. Die Zeit bis zum Verschwinden aller Krankheitssymptome war in den beiden Paxlovid-Gruppen signifikant kürzer. In der britischen Studie waren es im Durchschnitt 14 versus 21 Tage, in der kanadischen Studie 6 versus 9 Tage. Wohlgemerkt handelt es sich allerdings um keine Placebo-kontrollierten Studien.

Außerdem erfolgten bei einem Teil der Probanden im PANORAMIC-Trial regelmäßige quantitative PCR-Tests. Die mit Paxlovid behandelten Personen hatten über die Zeit einen hochsignifikant niedrigeren Virusload (am Tag 5: 3587,0±26,6 versus 30267,1±52,3) und waren signifikant früher PCR-negativ.

Besonders Interessierte finden mehr Details zu den Studienergebnissen in den beiden folgenden Tabellen:

Die Studie im Kontext

Wie sind die Ergebnisse dieser Studie zu erklären? Wie kann es zu so anderen, fast konträren Ergebnissen wie in den früheren Studien kommen? Ist Paxlovid nutzlos? Hatte es nie einen Nutzen?

Nein. Die Studie ist ganz einfach ein Hinweis darauf, wie sehr sich die Gefährlichkeit von SARS-CoV-2 seit 2021 geändert hat. Man erkennt es mit einem Blick auf die Zahl der schweren Verläufe in den Studien. In der EPIC-HR-Studie von 2021 mussten 6,5% der Personen, die das Placebo erhielten, stationär aufgenommen werden, 1,3% verstarben. Dagegen mussten im PANORAMIC-Trial unter 1% der Proband:innen aufgenommen werden und es gab keinen einzigen Todesfall.

Die Zahlen lassen sich nicht zu 100% miteinander vergleichen, weil die Studienpopulationen unterschiedlich waren. Aber es gibt einen Eindruck dafür, wie sehr sich COVID-19 zwischen 2021 und 2023 änderte. COVID-19 soll nach wie vor nicht verharmlost werden. Es ist und bleibt eine potenziell schwere Infektion, der in jeder Welle Menschen zum Opfer fallen. Aber dank unseres Immunsystems ist es nicht mehr mit dem vergleichbar, was wir bei Alpha und vor allem Delta bis hin zur ersten Omikron-Welle erlebten. Wenn der Anteil der schweren Verläufe sowieso nur mehr sehr gering ist, wird ein Medikament diesen Anteil nur schwer nennenswert weiter verringern.

Inzwischen haben auch Personen mit (moderaten) Risikofaktoren so selten einen schweren Verlauf, dass die Sinnhaftigkeit einer Einnahme von Paxlovid, einem Medikament mit einer beträchtlichen Rate an Nebenwirkungen, in vielen Fällen zu hinterfragen ist. Und das ist somit irgendwie auch ein positiver Aspekt der Studie.

Anders schaut es vermutlich bei den Höchstrisikopersonen aus, die inzwischen den Großteil der Patient:innen mit einem schweren Verlauf ausmachen. Sie waren nicht Gegenstand der aktuellen Studie. Die 80-, 90-Jährigen, Menschen mit einer aktiven Krebserkrankung, Immunsupprimierte etc. haben noch immer ein beträchtliches Risiko für einen schweren Verlauf und profitieren wahrscheinlich weiterhin von Paxlovid.

Denn dass Paxlovid die Wirksamkeit gegen das Virus nicht grundsätzlich eingebüßt hat, zeigt die Studie ja auch. Die Zeit bis zur Symptomfreiheit ist deutlich kürzer, und der Virusload ist deutlich geringer. Auch bei den Geimpften.

Das New England Journal of Medicine fand zwei sehr berufene Experten für das Editorial zum Paper: H. Cliffard Lane, langjähriger stellvertretender Direktor des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), bevor er von RFK jr. entfernt wurde, und Anthony Fauci, der langjährige Direktor des NIAID. Sie schreiben im Editorial ("Same Pill, Different Impact — Reassessing the Efficacy of Nirmatrelvir–Ritonavir", nicht frei zugänglich) unter anderem:

"Man sollte darauf achten, die neuen Daten nicht überzubewerten und den Schluss zu ziehen, dass Nirmatrelvir–Ritonavir derzeit keinen Nutzen hat. Die verbesserte Genesung und der schnellere Rückgang der Viruslast deuten auf eine gewisse klinische Wirksamkeit und antivirale Aktivität hin. Ärzte werden vermutlich selektiver bei der Auswahl der Patienten, die zur Behandlung überwiesen werden, doch erscheint es weiterhin ratsam, den Einsatz von antiviralen Medikamenten von Fall zu Fall zu prüfen, insbesondere bei älteren Erwachsenen, Personen mit geschwächtem Immunsystem und Personen, bei denen eine schnellere Genesung Priorität hat."